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    • 专利摘要:
    本發明提供一種細胞毒性低的聚合物、其製備方法以及醫療器械用表面處理劑，該聚合物通過簡便的處理可對醫療器械等表面給予表面親水性和生物相容性。本發明的聚合物是特定的重量平均分子量的聚合物，該聚合物具有特定比例的式(1a)及(1b)所示的結構單元，並可以用作各種醫療器械的表面處理劑。□□X:□或□
    公开号:TW201302820A
    申请号:TW101121497
    申请日:2012-06-15
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Norio Iwakiri；Yosuke Matsuoka；Nobuyuki Yoshioka；Yuki Yamashita；Nobuyuki Sakamoto
    申请人:Nof Corp；
    IPC主号:A61L27-00
    专利说明:
    聚合物及其製備方法
    本發明是關於一種對於使與活體組織接觸的醫療器械具有生物相容性有用的新的聚合物、其製備方法及利用該聚合物的醫療器械用表面處理劑。
    目前，已知在醫療器械的表面塗布給予潤滑性的技術(專利文獻1等)。另外，在專利文獻2中，為了提高生物相容性，提出了以下方案，即：在醫療器械表面使用2-甲基丙烯醯氧基乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸鹽(下面簡稱為MPC)與丙烯胺(下面簡稱為AAM)的共聚物。
    但是，AAM毒性高，不方便處理，不利於提高AAM的共聚合組成比。
    在專利文獻3中，提出了以下方案，即：使通過MPC與甲基丙烯酸2-氨乙基酯(下面簡稱為AEMA)共聚得到的含有伯氨基的MPC共聚物，與反應性的醫療器械表面反應。該方法具有反應性高的氨基，為了使其與醫療器械表面化學結合，通過提高氨基的導入率可得到高耐久性的表面。
    但是，由於未反應而殘存的官能團的陽離子性，發生蛋白質的吸附、免疫細胞的活化和向細胞的吸附，可能會降低其生物相容性。 現有技術文獻專利文獻
    專利文獻1：日本特開平5-300940號公報
    專利文獻2：國際公開第2001/05855號
    專利文獻3：美國專利6090901號說明書
    本發明的技術問題為，提供一種細胞毒性低的聚合物及其製備方法，該聚合物可通過簡便的處理使醫療器械等的表面具有表面親水性和生物相容性。
    本發明的另一個技術問題為，提供一種細胞毒性低的醫療器械用表面處理劑，該表面處理劑可通過簡便的處理使醫療器械等的表面具有表面親水性和生物相容性。
    本發明人等對上述技術問題進行了深入研究，結果發現：通過使特定的含有磷酸膽鹼類似基團的聚合物與2-氨基乙硫醇反應，醫療器械表面的親水性得到良好的改善，並且即使在其表面反應性低的情況下，也可得到生物相容性高、表現為低細胞毒性的聚合物，從而完成了本發明。
    根據本發明，可提供一種聚合物，該聚合物具有式(1a)及(1b)表示的結構單元並且重量平均分子量為10000~5000000。
    (化學式1)
    式中，X表示下式所示的基團。另外，a及b為，(b/(a+b))×100=5~30。
    另外根據本發明，提供了一種上述聚合物的製備方法，其特徵在於，使含有式(2a)所示的MPC和式(2b)所示的甲基丙烯酸縮水甘油酯(下面簡稱為GMA)的單體組合物聚合後，與式(3)所示的2-氨基乙硫醇(下面簡稱為AET)反應，所述單體組合物中，以莫耳比計，GMA的比例為MPC及GMA總量的5~30%。
    (化學式3)
    HS-CH2-CH2-NH2 …式(3)
    並且根據本發明，提供了一種醫療器械用表面處理劑，該表面處理劑由含有0.1~20質量%的上述聚合物的水溶液組成。
    本發明的聚合物為細胞毒性低的聚合物，其具有上述結構，通過簡便的處理使醫療器械等的表面具有表面親水性和生物相容性，所以能夠作為例如與體液和血液接觸的導絲、導管、人工血管、人工心肺、隱形眼鏡、人工晶體等醫療器械的表面處理劑。
    下面對本發明進一步進行詳細的說明。
    本發明的聚合物具有上述式(1a)及(1b)所示的結構單元，重量平均分子量為10000~5000000，優選為100000~1500000，也可以具有式(1a)及(1b)所示的結構單元以外的其他結構單元。重量平均分子量小於10000的情況下，由於向醫療器械表面的附著性不足，有可能耐久性差；超過5000000的情況下，製造時的黏性過高，處理可能會變得困難。
    在式(1a)及(1b)中，X表示下式所示的基團。另外，a及b表示結構單元的莫耳比，滿足b/(a+b)=5~30。b/(a+b)小於5的情況下，向醫療器械等的表面的附著性變得不足，有耐久性降低及無法改善表面親水性的可能。b/(a+b)超過30的情況下，有細胞毒性變高的可能性。
    本發明的聚合物能夠根據本發明的製備方法得到。即如：使含有上式(2a)所示的MPC和上式(2b)所示的GMA的單體組合物聚合後，與式(3)所示的AET反應，所述單體組合物中，以莫耳比計，GMA的比例為MPC及GMA總量的5~30%。
    上述單體組合物的聚合反應，例如，在自由基聚合引發劑的存在下，用氮氣、二氧化碳、氬氣、氦氣等不活潑氣體置換或在其氣氛中自由基聚合，能夠通過如塊狀聚合、懸浮聚合、乳化聚合、溶液聚合等眾所周知的方法進行。從得到的聚合物的精製等觀點來看，優選為溶液聚合。通過該聚合反應，能夠得到具有式(2)所示的結構單元的聚合物。可是，式(2)中的a及b，無論是無規共聚物還是嵌段共聚物，均滿足b/(a+b)=5~30。該聚合物的精製能夠通過再沉澱法、透析法、超濾法等一般的精製方法進行。
    作為自由基聚合引發劑，例舉有，如2,2-偶氮二(2-脒基丙基)二鹽酸鹽、2,2-偶氮二(2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷)二鹽酸鹽、4,4-偶氮雙(4-氰基戊酸)、2,2-偶氮二異丁基甲醯胺二水合物、2,2-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、2,2-偶氮二異丁腈(AIBN)、二甲基-2,2’-偶氮二異丁酸酯、1-((1-氰基-1-甲基乙基)偶氮)甲醯胺、2,2’-偶氮二(2-甲基-N-苯基丙脒)二氫氯化物、2,2’-偶氮二(2-甲基-N-(2-羥乙基)-丙醯胺)、2,2’-偶氮二(2-甲基丙醯胺)二水合物、4,4’-偶氮二(4-氰基戊酸)、2,2’-偶氮二(2-(羥甲基)丙腈)等偶氮系自由基聚合引發劑。另外，例舉有過氧化苯甲醯、過氧化二碳酸二異丙酯、過氧化(2-乙基己酸)叔丁酯、過氧化叔戊酸叔丁酯、過氧化二異丁酸叔丁酯、過氧化月桂醯、過氧化新癸酸叔丁酯、琥珀酸過氧化物(=琥珀醯過氧化物)、戊二酸過氧化物、琥珀醯過氧化戊二酸酯、過氧化蘋果酸叔丁酯、過氧化叔戊酸叔丁酯、二-2-乙氧基乙基過氧化碳酸酯、3-羥基-1,1-二甲基丁基過氧化叔戊酸酯等有機過氧化物。並且，例舉有過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉等過硫酸化物。這些自由基聚合引發劑單獨使用、混合使用均可。以單體組合物為100質量份計，聚合引發劑的使用量通常為0.001~10質量份，優選為0.01~5.0質量份。
    上述單體組合物的聚合反應可以在溶劑的存在下進行。作為該溶劑，可以使用溶解單體組合物且不反應的溶劑，例如，水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類溶劑；丙酮、甲乙酮、二乙酮等酮類溶劑；乙酸乙酯等酯類溶劑；乙基溶纖劑、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮等直鏈或環狀醚類溶劑；乙腈、硝基甲烷等含氮類溶劑。優選可例舉水、醇或其混合溶劑。
    在接下來的反應中使用得到的式(2)所示的聚合物時，精製後使用也可，用聚合溶劑稀釋後直接使用也可。
    通過上述單體組合物的聚合反應得到的式(2)所示的聚合物，與式(3)所示的AET的反應可以通過在溶劑中的加熱反應進行。得到的式(1)所示的聚合物的精製可以通過再沉澱法、透析法、超濾法等一般精製方法進行。
    作為該溶劑，可使用溶解式(2)所示的聚合物和AET，並且不反應的物質，可例舉質子性溶劑的甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，從反應性的觀點來看，特別優選為正丙醇。
    反應時的式(2)所示的聚合物的溶液濃度優選為4~30質量%。超過30質量%時，反應液的黏度變高，有反應進行得不充分的可能。另外，低於4質量%時，反應溶劑的量增加，有製備效率降低的可能。
    式(2)所示的聚合物和AET的添加量優選為，式(2)所示的聚合物中的環氧基與AET的莫耳比率為1：3~100。該AET的莫耳比超過100的情況下不經濟，低於3時發生副反應，有可能得不到所期望的水溶性聚合物。
    上述反應有向式(2)所示的聚合物中添加AET的方法和向AET中添加式(2)所示的聚合物的方法。前者的情況下，AET可以預先在溶劑中溶解再添加，也可以直接添加，但由於緩慢添加的話會發生副反應，有可能無法得到所期望的水溶性聚合物，因此優選為一起添加。
    反應溫度優選為40~100℃。低於40℃時，反應進行得不充分，另外，超過100℃時，得到的聚合物有可能發生分解。
    反應時間優選為3小時以上48小時以內。低於3小時時，對反應的控制變難。另外，超過48小時的話，發生副反應，得到的聚合物的純度有降低的可能性。
    另外，反應時優選通過將反應容器內用氮氣或氬氣等不活潑氣體進行置換，防止AET的硫醇基氧化為二硫化物，並進行反應。
    所述反應結束後，對得到的反應液使用再沉澱法、透析法、超濾法等一般精製方法，可以得到式(1)所示的目標聚合物。
    本發明的醫療器械用表面處理劑由含有0.1~20質量%的上述本發明的聚合物的水溶液組成。水溶液中的聚合物濃度低於0.1質量%時，與醫療器械表面的反應性降低，另外超過20質量%時水溶液的黏度增加，有操作變差的可能。
    本發明的醫療器械用表面處理劑可以通過將本發明的聚合物固定化的方法來進行使用，例如，塗布在醫療器械的表面，或將醫療器械浸漬在醫療器械用表面處理劑中。
    該固定化例舉有，在醫療器械表面共價結合本發明聚合物的方法、離子結合本發明聚合物的方法、配位結合本發明聚合物的方法。從耐久性的觀點來看優選為共價結合的方法。
    作為所述共價結合的方法，可例舉使醫療器械的表面存在對本發明聚合物中存在的氨基具有反應性的官能團，使它們共價結合的方法。
    作為所述官能團，可例舉羧基、羧酸酐基、環氧基、異氰酸酯基。另外，在醫療器械表面只存在氨基、羥基等不表現出與氨基反應的官能團的情況下，可以例如通過使用二異氰酸酯、雙環氧基等多官能試劑變換官能團，使醫療器械的表面成為對氨基具有反應性的表面。
    醫療器械完全沒有聚乙烯等官能團的情況下，用等離子處理、電暈處理、臭氧處理等處理醫療器械的表面，例如通過向表面付與羧基，可以使醫療器械的表面成為對氨基具有反應性的表面。
    所述共價結合的方法可以根據該官能團的種類和量、醫療器械的材質等，從眾所周知的條件中適當選擇進行。
    作為適用本發明表面處理劑的醫療器械，可以列舉與體液或血液接觸的醫療器械，例如導絲、導管、人工血管、人工心肺、隱形眼鏡、人工晶體。 實施例
    下面，基於實施例對本發明進行更詳細的說明，但本發明並不限於這些。並且，例中的各種測定如下進行。 (化合物中氨基的定量)
    使用2,4,6-三硝基苯磺酸鈉(下面簡稱為TNBS)對氨基進行定量。具體為，在9.99g蒸餾水中溶解0.01g得到的聚合物，向其中添加4mL 113mM的硼酸緩衝液、1mL 11.4mM的Na2SO3水溶液、1mL 3.8mM的TNBS水溶液，37℃下反應1小時。反應結束後，使用紫外可視分光光度計(日本分光公司制V-550)在420nm波長下進行吸光度的測定，計算聚合物中的氨基導入率。 (重量平均分子量的測定)
    在1g的0.1mol/L的硫酸鈉水溶液中溶解5mg得到的聚合物，進行測定。其他的測定條件如下。
    管柱：Shodex(GSM-700)，流動相：0.1mol/L硫酸鈉水溶液，標準物質：普魯蘭，檢測：示差折光率檢測器RI-8020(東曹公司制)，重量平均分子量(Mw)的計算：分子量計算程式(SC-8020用GPC程式)，流速1.0ml/分，管柱溫度：40℃，試料溶液注入量：100μL，測定時間：30分鐘。 (細胞毒性試驗)
    細胞毒性試驗以ISO10993-5：2009及N.Tani等在1999年《體外毒理學》第13期175頁-187頁(N.Tani et al.Toxicology in vitro 13(1999)175-187)發表的文章為參考進行，根據細胞存活率進行評價。 細胞培養用培養基的配製
    將5mL的抗生物質-抗真菌劑溶液(100×)通過聚偏氟乙烯(PVDF)制滅菌濾膜(0.22μm)加入到500mL杜爾貝科改良伊格爾(DMEM)培養基的的瓶中。接下來，將50mL滅菌的胎牛血清(FBS)在4℃下解凍後加入到上述瓶中，作為細胞培養用培養基。 細胞的培養
    向滅菌培養皿中添加9mL細胞培養用培養基、1mL細胞懸液，在CO2培養箱中培養48小時以上，使細胞增殖。用顯微鏡觀察培養皿中的細胞，確認細胞數的增加和細胞的狀態(是否滅絕、是否未附著而懸浮)。 細胞的接種
    使用細胞培養用培養基調節濃度，使細胞懸液濃度為1×105cells/mL。用微量移液管向96孔板以100μL/孔分別注入調節濃度後的細胞懸濁液，在CO2培養箱中培養24小時。 聚合物溶液的配製
    用細胞培養用培養基或杜爾貝科磷酸緩衝生理食鹽水(10×)(PBS)溶解樣品聚合物和陽性對照的生物化學用月桂基硫酸鈉(SLS)，通過PVDF制滅菌濾膜(0.22μm)滅菌。配製後的聚合物溶液(被檢驗物質)在96孔板上連續稀釋。 被檢驗物質的暴露
    向培養24小時後的上述96孔板中添加100μL的上述配製後的聚合物濃度為1.0質量%的被檢驗物質，在CO2培養箱中暴露24小時。 利用中性紅(NR)法的細胞毒性評價
    用去離子水溶解NR使濃度為5mg/mL，作為NR保存液。將NR保存液用細胞培養用培養基稀釋100倍，作為NR培養基。從暴露過的96孔板上取出被檢驗物質，培養基扔在水池裡，在擦拭紙(Kim Towel)上敲打去除殘餘的培養基。接下來，用微量移液管以100μL/孔逐個添加NR培養基後，在CO2保溫箱中培養3小時，使細胞吸收NR。
    從CO2培養箱中取出96孔板後去除NR培養基。添加100μL/孔的PBS，然後，去除PBS後，用微量移液管以100μL/孔逐個添加NR提取液，該NR提取液是以50質量%乙醇、49質量%去離子水、1質量%醋酸的比例混合而成，用振盪機攪拌5分鐘，從細胞中提取NR，用酶標儀測定540nm的吸光度。
    根據下式確認細胞存活率為50%的SLS的接觸濃度約為0.01質量%，並計算出被檢驗物質處理時的細胞存活率。
    甲基丙烯酸(MAA)接枝化聚乙烯(PE)膜的製成
    將裁成1×4cm大小的聚乙烯膜設置在電暈放電處理裝置的電極間進行放電處理，該電暈放電處理裝置的電極間距離為3cm，電極間電壓為15千伏。然後，浸漬在10質量%的甲基丙烯酸水溶液中，脫氣處理後，在真空條件下進行接枝聚合。聚合後，充分水洗得到MAA接枝化PE膜。 聚合物接枝化膜的製成
    將上述製成的1×4cm的MAA接枝化PE膜浸漬在4.0g的含5質量%的後述實施例及比較例中配製而成的聚合物的水溶液中，所述水溶液中還含有0.04g水溶性碳二亞胺，在室溫下進行耦合反應處理24小時。處理後，對水洗得到的聚合物接枝化膜進行下面的評價。 XPS(X射線光電子能譜分析)評價
    在XPS中進行膜表面的分析，計算聚合物的附著量。
    評價標準：○：理論值的90%以上，△：理論值的50%以上並小於90%，×：小於理論值的50%。 表面親水性評價
    將浸漬在水中的聚合物接枝化膜從水中提起，計量到水膜消失為止的時間，對表面親水性進行評價。評價方法如下所示進行。
    評價標準：○：到水膜消失為止的時間在30秒以上，△：到水膜消失為止的時間在10秒以上並小於30秒，×：到水膜消失為止的時間在小於10秒。 蛋白質的吸附評價 磷酸緩衝液的配製
    在100cc的容量瓶中稱量0.900g氯化鈉、0.104g磷酸二氫鈉，加入去離子水至100mL。向其中加入1N氫氧化鈉水溶液，調節pH值至7.4附近，作為磷酸緩衝液。 蛋白質污染液的配製
    稱量0.388g白蛋白、0.161gγ-球蛋白、0.120g溶菌酶、0.100g黏液素，加入100mL磷酸緩衝液，使之分散。加入1M氯化鉀水溶液，均勻混合後成為蛋白污染液。 提取液的配製
    在100cc的容量瓶中加入50mL去離子水，向其中加入148μL三氟乙酸後，用去離子水定容至100mL。
    將上述配製好的溶液與100mL乙腈混合作為提取液。 蛋白質的吸附試驗
    將兩張1×4cm的聚合物接枝化膜浸漬在32mL上述蛋白質污染液中，在37℃下靜置4小時。之後，用生理食鹽水沖洗膜，浸漬在32mL上述提取液中進行1小時提取。收集200μL提取後的溶液，加入800μL提取液稀釋，加入1mL超敏型BCA(Micro BCA)試劑，在60℃下加熱1小時後，測定562nm的吸光度，計算附著的蛋白質量。
    評價標準：○：(樣品蛋白質吸附量/空白蛋白質吸附量)<0.2，△：0.2(樣品蛋白質吸附量/空白蛋白質吸附量)<0.8，×：0.8(樣品蛋白質吸附量/空白蛋白質吸附量)。並且，在空白試驗中使用了PE膜。 實施例1-1
    將68.3g MPC(日油株式會社制)、1.7g GMA(日油株式會社制)溶解於210.0g正丙醇(NPA，Kishida化學公司制)中，裝入帶有溫度計和冷卻管的500mL四口燒瓶中，吹入氮氣30分鐘。之後，在60℃下加入0.27g過氧化新癸酸叔丁酯(PB-ND，日油株式會社制)，進行8小時聚合反應。得到的聚合物的化學結構通過IR、1H NMR確認。接著，向280.0g該聚合液(式(2)所示的聚合物溶液)中加入157.5g NPA，均勻混合。接著，使9.8g AET(和光純藥工業公司制)溶解升溫，在74℃下攪拌12小時。反應結束後，透析精製，通過冷凍乾燥回收白色粉體的聚合物。對得到的聚合物進行IR、1H NMR、元素分析、氨基定量、重量平均分子量的測定。結果顯示在下面及表1中。並且，IR、1H NMR的測定譜圖分別由圖1及圖2所示。
    IR：3425 cm-1(-OH)，2961 cm-1(-CH)，1724 cm-1(C=O)，1489 cm-1(-CH)，1241 cm-1(P=O)，1170 cm-1(C-O-C)，1089 cm-1(P-O-C)，968 cm-1(C-O-C)。
    1H NMR數據：0.7-1.2 ppm(CH3C-)，1.4-2.3 ppm(-CH2C-)，2.7-3.1 ppm(-CH2CH(OH)CH2-、-OCH2CHCH2OH-)，3.3 ppm(-N(CH3)3)，3.5-4.4 ppm(-CH2CH2O-)。 元素分析
    實測值：C：44.86%，H：7.56%，N：4.85%。
    理論值：C：44.97%，H：7.47%，N：4.83%。
    氨基導入率：(b/(a+b)×100)：5mol%。
    根據以上結果可知：聚合物的基於式(1a)所示的MPC的比率為95mol%，基於具有式(1b)所示氨基的單元的比率為5mol%，重量平均分子量為650000。 實施例1-2
    將66.4g MPC、3.6g GMA、163.3g NPA裝入帶有溫度計和冷卻管的500mL四口燒瓶中，吹入氮氣30分鐘。之後，在60℃下加入0.23g PB-ND進行聚合反應8小時。得到的聚合物的化學結構通過IR、1H NMR確認。接著，向233.3g該聚合液(式(2)所示的聚合物溶液)中加入204.2g NPA，均勻混合。接著，使19.6g AET溶解升溫，在74℃下攪拌12小時。反應結束後，透析精製，通過冷凍乾燥回收白色粉體的聚合物。對得到的聚合物進行與實施例1-1同樣的各種測定。結果顯示在下面及表1中。
    IR：3425 cm-1(-OH)，2961 cm-1(-CH)，1724 cm-1(C=O)，1489 cm1(-CH)，1241 cm-1(P=O)，1170 cm-1(C-O-C)，1089 cm-1(P-O-C)，968 cm-1(C-O-C)。
    1H NMR數據：0.7-1.2 ppm(CH3C-)，1.4-2.3 ppm(-CH2C-)，2.7-3.1 ppm(-CH2CH(OH)CH2-、-OCH2CHCH2OH-)，3.3 ppm(-N(CH3)3)，3.5-4.4 ppm(-CH2CH2O-)。 元素分析
    實測值：C：45.11%，H：7.63%，N：4.86%。
    理論值：C：45.20%，H：7.49%，N：4.91%。
    氨基導入率：(b/(a+b)×100)：10mol%。
    根據以上結果可知：聚合物的基於式(1a)所示的MPC的比率為90mol%，基於具有式(1b)所示氨基的單元的比率為10mol%，重量平均分子量為880000。 實施例1-3
    將62.5g MPC、7.5g GMA、210.0g NPA裝入帶有溫度計和冷卻管的500mL四口燒瓶中，吹入氮氣30分鐘。之後，在60℃下加入0.27g PB-ND，聚合反應8小時。得到的聚合物的化學結構通過IR、1H NMR確認。接著，向280.0g該聚合液(式(2)所示的聚合物溶液)中加入157.5g NPA，均勻混合。接著，使39.3g AET溶解升溫，在74℃下攪拌12小時。反應結束後，透析精製，通過冷凍乾燥回收白色粉體的聚合物。對得到的聚合物進行與實施例1-1同樣的各種測定。結果顯示在下面及表1中。
    IR：3425 cm-1(-OH)，2961 cm-1(-CH)，1724 cm-1(C=O)，1489 cm-1(-CH)，1241 cm-1(P=O)，1170 cm-1(C-O-C)，1089 cm-1(P-O-C)，968 cm-1(C-O-C)。
    1H NMR數據：0.7-1.2 ppm(CH3C-)，1.4-2.3 ppm(-CH2C-)，2.7-3.1 ppm(-CH2CH(OH)CH2-、-OCH2CHCH2OH-)，3.3 ppm(-N(CH3)3)，3.5-4.4 ppm(-CH2CH2O-)。 元素分析
    實測值：C：45.47%，H：7.69%，N：5.10%。
    理論值：C：45.66%，H：7.52%，N：5.08%。
    氨基導入率：(b/(a+b)×100)：20mol%。
    根據以上結果可知：聚合物的基於式(1a)所示的MPC的比率為80mol%，基於具有式(1b)所示氨基的單元的比率為20mol%，重量平均分子量為630000。 實施例1-4
    將58.0g MPC、12.0g GMA、163.3g NPA裝入帶有溫度計和冷卻管的500mL四口燒瓶中，吹入氮氣30分鐘。之後，在60℃下加入0.23g PB-ND，聚合反應8小時。得到的聚合物的化學結構通過IR、1H NMR確認。接著，向233.3g該聚合液(式(2)所示的聚合物溶液)中加入204.2g NPA，均勻混合。接著，使58.9g AET溶解升溫，在74℃下攪拌12小時。反應結束後，透析精製，通過冷凍乾燥回收白色粉體的聚合物。對得到的聚合物進行與實施例1-1同樣的各種測定。結果顯示在下面及表1中。
    IR：3425 cm-1(-OH)，2961 cm-1(-CH)，1724 cm-1(C=O)，1489 cm-1(-CH)，1241 cm-1(P=O)，1170 cm-1(C-O-C)，1089 cm-1(P-O-C)，968 cm-1(C-O-C)。
    1H NMR數據：0.7-1.2 ppm(CH3C-)，1.4-2.3 ppm(-CH2C-)，2.7-3.1 ppm(-CH2CH(OH)CH2-、-OCH2CHCH2OH-)，3.3 ppm(-N(CH3)3)，3.5-4.4 ppm(-CH2CH2O-)。 元素分析
    實測值：C：45.47%，H：7.69%，N：5.10%。
    理論值：C：45.66%，H：7.52%，N：5.08%。
    氨基導入率：(b/(a+b)×100)：30mol%。
    根據以上結果可知：聚合物的基於式(1a)所示的MPC的比率為70mol%，基於具有式(1b)表示的氨基的單元的比率為30mol%、重量平均分子量為850000。 比較例1-1、1-2
    除使用表1中所示的各單體、溶劑及引發劑以外，進行與實施例1-1同樣的反應。對得到的聚合物進行與實施例1-1同樣的各種測定。結果顯示在表1中。 比較例1-3
    將18.8g MPC、1.2g AEMA(Aldrich公司制)用80.0g去離子水溶解，裝入帶有溫度計和冷卻管的200mL四口燒瓶中，吹入氮氣30分鐘。之後，在60℃下加入0.1492g 2,2’-偶氮二(2-甲基丙基脒)二鹽酸鹽(V-50，和光純藥工業公司制)，聚合反應8小時。得到的聚合物的化學結構通過IR、1H NMR確認。 比較例1-4、1-5
    除使用表1中所示的各單體、溶劑及引發劑以外，進行和比較例1-3同樣的聚合。得到的聚合物的化學結構通過IR、1H NMR確認。

    用上述方法對實施例1-1~1-4、比較例1-1~1-5中合成的聚合物進行細胞毒性試驗和表面處理試驗。結果顯示在表2中。

    已知實施例1-1~1-4的聚合物的細胞存活率高於比較例1-2~1-4、安全。另外，比較實施例1-1~1-4的聚合物和比較例1-1及1-5的聚合物的表面處理試驗結果可知，膜表面親水化、蛋白質的吸附被抑制。
    圖1是在實施例1中製成的聚合物的IR檢測圖；以及圖2是在實施例1中製成的聚合物的1H NMR檢測圖。
    权利要求:
    Claims (3)
    [1] 一種聚合物，其特徵在於，具有式(1a)及(1b)所示的結構單元，重量平均分子量為10000~5000000， 式中，X表示下式所示的官能團，另外，a及b為(b/(a+b))×100=5~30，
    [2] 一種如申請專利範圍第1項所述的聚合物的製備方法，其特徵在於，使含有式(2a)所示的2-甲基丙烯醯氧基乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸鹽(MPC)與式(2b)所示的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的單體組合物聚合後，與式(3)所示的2-氨基乙硫醇(AET)反應，所述單體組合物中，以莫耳比計，GMA的比例為MPC及GMA總量的5~30%； HS-CH2-CH2-NH2 …式(3)。
    [3] 一種醫療器械用表面處理劑，其特徵在於，由含有0.1~20質量%的權利要求1所述的聚合物的水溶液組成。
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    KR20140041705A|2014-04-04|
    CN103596996A|2014-02-19|
    KR101851825B1|2018-04-24|
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    TWI526458B|2016-03-21|
    EP2725042B1|2018-08-29|
    JP5871000B2|2016-03-01|
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2011142253||2011-06-27||
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